В клинической практике врачи различных специальностей довольно часто сталкиваются с метаболическим синдромом (МС), который представляет собой кластер гормональных и метаболических нарушений, объединенных общим патофизиологическим механизмом – инсулинорезистентностью (ИР) [1, 2]. Актуальность проблемы МС в современной медицине вызвана прежде всего большим медико-социальным значением. С одной стороны, это обусловлено высокой распространенностью МС в общей популяции, составляющей до 14–24% [3, 4], причем в возрастных группах от 20 до 49 лет МС встречается чаще у мужчин, а уже возрасте 50–69 лет распространенность практически одинакова у мужчин и женщин. С другой стороны, МС играет существенную роль в ускорении развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, а также повышает риск коронарных осложнений и смертности [4–6].
   Следует отметить, что эффективность лечения МС, как и любого хронического состояния, тесно связана с его продолжительностью и достижения максимальных положительных результатов терапии можно ожидать на начальных стадиях его развития. В связи с этим понятны приоритеты ранней диагностики МС для врачей широкой клинической практики.
   В настоящее время составляющими МС компонентами являются абдоминально-висцеральное ожирение, ИР и гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), нарушение толерантности к глюкозе, микроальбуминурия, нарушение гемостаза, ранний атеросклероз. Кроме того, МС часто сопутствуют нарушения пуринового обмена, синдром ночного апноэ, дисфункция эндотелия, недостаточное снижение уровня артериального давления (АД) в ночное время, стеатоз печени и поликистоз яичников [3, 7]. К сожалению, часто на практике диагностика этих метаболических проявлений синдрома происходит случайно. Начальные, в ряде случаев обратимые нарушения, объединенные понятием МС, длительное время протекают бессимптомно и нередко начинают формироваться задолго до клинической манифестации сахарного диабета (СД) типа 2, ишемической болезни сердца и АГ. Накопленные данные свидетельствуют о том, что главную, ключевую роль в патогенезе этого сложного патологического процесса играет ИР. Давно доказано, что ИР сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и нарушения функции сосудов [1, 8]. ИР – это снижение биологических эффектов инсулина в тканях и органах. При этом возникает необходимость увеличения количества инсулина для компенсации состояния ИР. Развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия усиливает поглощение глюкозы периферическими тканями, а также уменьшает гепатическую продукцию глюкозы печенью, что определенное время поддерживает нормальное содержание глюкозы крови. В дальнейшем повышенное содержание инсулина вызывает развитие ряда гормонально-метаболических, гемодинамических и системных нарушений.
   ИР может быть как генетически детерминированной, так и приобретенной. В настоящее время известно более 40 различных состояний и заболеваний, при которых развивается ИР. Причинами ее развития могут быть стрессы, гиподинамия, злоупотребление алкоголем, травмы, повышение уровня контринсулярных гормонов. Наряду с этим физиологическая ИР характерна для пубертатного периода, беременности и пожилого возраста. ИР тесно ассоциирована с характером распределения жировой ткани в организме. Частота и выраженность ИР особенно возрастают при избыточном накоплении висцерального жира. Адипоциты висцерального в отличие от подкожного жира имеют высокую плотность и чувствительность b-адренорецепторов, а также низкое содержание инсулиновых рецепторов. Такие метаболические особенности определяют повышенную чувствительность висцеральных адипоцитов к липолитическим воздействиям и, наоборот, низкую чувствительность к антилиполитическому эффекту инсулина.
   Интенсивный липолиз при висцеральном ожирении приводит к повышенной продукции свободных жирных кислот (СЖК), поступающих через систему воротной вены в печень. Хорошо известно, что чем выше содержание в крови СЖК, тем больше снижается окисление глюкозы. Имеются данные, что в присутствии избыточных концентраций СЖК уменьшается связывание инсулина рецепторами гепатоцитов, а также его метаболический клиренс и развивается системная гиперинсулинемия [3, 9]. Полагают, что длительная гиперинсулинемия вызывает вазоконстрикцию, повышение активности симпатической нервной системы (СНС), увеличение объема циркулирующей крови за счет увеличения реабсорбции ионов натрия и воды в проксимальных и дистальных канальцах нефронов.
   Снижение чувствительности печени к действию инсулина приводит к снижению синтеза гликогена, усилению гликогенолиза и глюконеогенеза. Наряду с этим избыточные концентрации СЖК оказывают и прямое липотоксическое действие на секреторную функцию b-клеток поджелудочной железы. Избыток СЖК нарушает инсулинозависимую утилизацию глюкозы на уровне мышечной ткани, усиливая периферическую ИР, а также способствует повышению активности СНС. С другой стороны, избыток СЖК является субстратом для повышенного синтеза в печени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), богатых триглицеридами [10].
   В условиях ИР и гиперинсулинемии развивается атерогенная дислипидемия, характеризующаяся гипертриглицеридемией, повышением содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), снижением концентрации ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [1, 4]. Изменения липидных параметров имеют не только количественный, но и качественный характер. Так, нередко у больных с МС при нормальном значении ХС ЛПНП эти частицы более мелкие и плотные, легко окисляющиеся и мигрирующие в субэндотелиальное пространство, инициируя образование бляшек. Со стороны аполипопротеидного спектра часто наблюдается повышение уровня АпоВ. Ранее было показано, что прогрессирование атеросклеротического процесса ассоциировано с постпрандиальным состоянием [4]. Для больных МС характерна постпрандиальная гиперлипидемия, характеризующаяся выраженным нарастанием атерогенных изменений в составе липидов в этот период. Длительная гипертриглицеридемия в условиях ИР нарушает в постпрандиальном периоде эндотелийзависимую вазодилатацию, вызывает оксидативный стресс и является значимым фактором риска развития раннего атеросклероза и ИБС [2]. Развитию эндотелиальной дисфункции также способствует и периваскулярное отложение жира, нарушающее сосудистый тонус и реактивность [6].
   Кроме того, гиперинсулинемия способствует пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, фибробластов, избыточному синтезу коллагена и увеличению сосудистого сопротивления [6, 9]. Наряду с этим гиперинсулинемия способствует повышению чувствительности гладкомышечных клеток артериол к воздействию прессорных агентов (катехоламины, ангиотензин II).
   В развитии и поддержании ИР большую роль играют провоспалительные цитокины, секретируемые адипоцитами [1, 9, 11]. Характерное для МС повышение показателей ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), ФНО-a, ангиотензиногена, интерлейкина-6 способствует развитию эндотелиальной дисфункции, вызывает системный оксидативный стресс. ИАП-1 – главный циркулирующий ингибитор активатора тканевого плазминогена и урокиназы. Повышение содержания в плазме ИАП-1 приводит к угнетению фибринолиза, повышению риска тромбоза, особенно коронарных артерий, нарушению эндотелиальной функции и является независимым предиктором инфаркта миокарда у мужчин [9, 10]. Указанные нарушения вносят существенный вклад в развитие и прогрессирование атеросклеротического процесса у больных МС [8].
   Согласно критериям, которые были разработаны комитетом экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (ATP III, 2001), диагноз МС устанавливается, если у пациента обнаруживается три из следующих признаков и более [3]:
   • Абдоминальное ожирение – окружность талии (ОТ)>102 см у мужчин, ОТ>88 см у женщин
   • Уровень триглицеридов 1,7 ммоль/л и более (³150 мг/дл)
   • ХС ЛПВП<1 ммоль/л (<40 мг/дл) у мужчин, <1,3 ммоль/л (< 50 мг/дл) у женщин
   • АГ (АД³130/85 мм рт. ст.)
   • Гликемия натощак ³6,1 ммоль/л и более (³110 мг/дл).
   Новая редакция определения МС была представлена в апреле 2005 г. на Я Международном конгрессе по предиабету и метаболическому синдрому в Берлине и на 75-м Конгрессе Европейского общества по атеросклерозу в Праге. Принципиально новой позицией было утверждение абдоминального ожирения как основного критерия диагностики МС с изменением следующих параметров: ОТ (<94 см для мужчин, <80 см для женщин), ХС ЛПВП (<0,9 ммоль/л для мужчин, <1,1 ммоль/л для женщин) и гипергликемии натощак (>5,6 ммоль/л). Практически все компоненты, составляющие МС, являются клинически значимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а сочетание нескольких компонентов существенно увеличивает опасность их развития.
   Определенное время считалось, что МС – это удел лиц преимущественно среднего и пожилого возраста. Однако ряд проведенных исследований свидетельствует о том, что за прошедшие два десятилетия МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодежи [5, 12]. Так, в период с 1994 по 2000 г. частота встречаемости МС среди подростков возросла с 4,2 до 6,4% [13]. Избыток массы тела встречается у 12–14% детского населения экономически развитых стран [9].
   Показано, что начальные признаки метаболических нарушений выявляются уже в подростковом и юношеском возрасте и, безусловно, чаще они регистрируются в группе детей, имеющих отягощенную наследственность и избыточную массу тела. При обследовании подростков с ожирением, развившемся до начала пубертатного периода, отмечена высокая распространенность у них гиперинсулинемии и АГ [6, 12]. Показано, что в возрасте старше 18 лет повышение массы тела на 1 кг увеличивает риск развития АГ на 5%, а прибавка 8,0–10,9 кг – в 1,6 раза риск сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Патоморфологические исследования показали, что первичные атеросклеротические изменения появляются уже у молодых пациентов с ожирением. Так, у 12% подростков и лиц юношеского возраста имели место атеросклеротические изменения правой коронарной артерии, а у 50% детей в возрасте 2–15 лет в коронарных артериях выявлялись жировые полоски [12, 14]. Распространенность и выраженность описанных нарушений коррелировала с величиной индекса массы тела и уровнем липопротеидов.
   Современные подходы к терапии МС заключаются в использовании нефармакологических методов терапии, которые при необходимости дополняются фармакотерапией. Основная цель терапии больных с МС – максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Рекомендации по модификации образа жизни должны включать индивидуальный расчет диеты, изменение стереотипа питания и отказ от вредных привычек.
   К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета, направленная на уменьшение массы тела и ее оптимизацию в сочетании с систематическими физическими тренировками или нагрузками бытового характера. Больным могут быть рекомендованы регулярные динамические физические нагрузки (дозированная ходьба, плавание, велотренажер) умеренной интенсивности (4–5 занятий в неделю по 30–45 мин), поскольку в начале терапии больные МС часто не в состоянии выполнять продолжительные и интенсивные занятия. Основу терапии МС составляет низкокалорийное питание гиполипидемической направленности с учетом нарушений липидного спектра крови. Уменьшение массы тела может быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей не более 25–35% жира от суточной калорийности рациона, в том числе насыщенных жиров менее 7%, полиненасыщенных – до 10% и мононенасыщенных – менее 20%, холестерина менее 300–200 мг, содержание клетчатки должно составлять не более 20–25 г/сут. Также рекомендуется употребление соли в умеренных количествах (до 5 г в день). Согласно современным рекомендациям начальное уменьшение массы тела у пациентов с МС должно составлять не менее 10% от исходной массы [9]. Уменьшение массы тела позволяет уменьшить ИР, а также получить положительный эффект в отношении АГ и показателей липидного спектра крови. Так, на каждый 1 кг уменьшения массы тела концентрация общего ХС уменьшается на 0,05 ммоль/л, ХС ЛПНП – на 0,02 ммоль/л, триглицеридов – на 0,015 ммоль/л, а уровень ХС ЛПВП повышается на 0,009 ммоль/л [3]. Кроме того, уменьшение массы тела на 5,6 кг уменьшает на 58% риск дальнейшего прогрессирования нарушений углеводного обмена – развития СД типа 2 у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе. Практика показывает, что более чем 90% людей, уменьшивших массу тела, в течение одного года вновь ее увеличивают [3]. Только около 4–5% больных МС могут достичь положительных результатов без дополнительной фармакотерапии [5, 9]. Коррекция ИР являеся важным направлением фармакотерапии.
   В настоящее время одним из препаратов выбора фармакотерапии МС является метформин.
   Метформин – препарат, относящийся к группе бигуанидов, повышает печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, не влияя на его секрецию [15, 16]. Не оказывая прямых эффектов на b-клетки, метформин опосредованно улучшает секрецию инсулина, снижая глюкозотоксичность и концентрацию СЖК (липотоксичность). Первичный антигипергликемический эффект метформина вызван снижением продукции глюкозы печенью (глюконеогенез), а также продукции СЖК, окисления жира и частично – усилением периферического захвата глюкозы [17].
   Основным механизмом действия метформина является снижение продукции глюкозы печенью [17, 18]. Такой механизм действия препарата связан с подавлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени – гликогенолиза, что в итоге обеспечивает нормализацию показателей гликемии натощак [19]. Наряду с этим повышается поглощение глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью. Метформин способствует инсулиноиндуцированному подавлению глюконеогенеза из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерол и некоторые аминокислоты, и противодействует глюконеогенетическому действию глюкагона. В первую очередь это происходит вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов – пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы [20, 21].
   Повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина под влиянием метформина реализуется посредством ряда клеточных механизмов. Со стороны рецепторов инсулина под влиянием метформина наблюдается повышение их числа и аффинности. Кроме того, происходит стимуляция тирозинкиназной активности рецептора инсулина, а также стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы, их транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану [21]. Вышеперечисленные процессы приводят к увеличению поглощения глюкозы органами-мишенями инсулина – печенью, мышечной и жировой тканями, усиливается синтез гликогена в печени. Метформин оказывает влияние на всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте, замедляя его скорость, а также снижает аппетит, в связи с чем уменьшается постпрандиальная гликемия. Важным эффектом метформина является уменьшение или стабилизация массы тела, а также снижение отложения висцерального жира. Наряду с этим метформин обладает и рядом других метаболических эффектов, включая и влияние на жировой обмен [17, 18]. Лечение бигуанидом оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов плазмы в связи с гиполипидемическим и антиатерогенным действием (см. таблицу). Метформин обладает способностью снижать на 10–30% окисление СЖК. Снижая концентрацию СЖК (на 10–17%), он не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует коррекции нарушенной секреции инсулина [12, 13].

Прямые и непрямые кардиопротективные эффекты метформина

   Важно заметить, что у больных МС метформин оказывает протективные кардиоваскулярные эффекты. Дополнительные кардиопротективные эффекты, изученные на препарате "Глюкофаж”, связаны с влиянием метформина на липидный обмен, эндотелиальную функцию, сосудистую реактивность, систему гемостаза и реологию крови, в том числе гиперкоагуляцию, гиперактивность тромбоцитов и др. (см. таблицу).
   В последние годы появилось много интересных данных о гемодинамических эффектах метформина, которые свидетельствуют о значимой роли препарата в профилактике и замедлении прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Так, метформин положительно влияет на систему гемостаза и реологию крови, обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов [15, 17, 21]. Недавние исследования показали улучшение процессов фибринолиза под влиянием терапии метформином, что обусловлено снижением уровня ИАП-1, инактивирующего тканевый активатор плазминогена [7]. Кроме того, метформин обладает и непрямым механизмом снижения уровня ИАП-1. Адипоциты висцеральной жировой ткани продуцируют значительно больше ИАП-1, чем адипоциты подкожной жировой клетчатки, а терапия метформином способствует уменьшению массы висцерального жира.
   Важно отметить, что in vitro метформин обладает антиатеросклеротическим действием, воздействуя на ранние стадии развития атеросклероза и снижая адгезию моноцитов, он препятствует их трансформации и способности захватывать липиды [20].
   Вазопротективные эффекты метформина заключаются в нормализации цикла сокращения/расслабления артериол, уменьшении проницаемости сосудистой стенки и торможении процессов неоангиогенеза [15, 21].
   Окислительный стресс у больных МС, вызванный ослаблением антиоксидантной системы и повышением синтеза свободных радикалов, – одна из причин поддержания ИР. Метформин обладает антиоксидантной активностью, обусловленной торможением клеточных окислительных реакций, в том числе и окислительного гликозилирования белков [7].
   Метформин практически не метаболизируется в организме и полностью выводится почками в неизмененном виде (период полувыведения 1,5–4,9 ч). При почечной недостаточности, уменьшении выделительной функции, как и с возрастом, скорость выведения метформина снижается пропорционально падению клиренса креатинина, в связи с чем возрастает риск лактат-ацидоза.
   Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушение функции почек (снижение клиренса креатинина ниже 50 мл/мин или повышение креатинина в крови выше 1,5 ммоль/л), злоупотребление алкоголем, беременность, лактация, а также гипоксические состояния любой природы.
   Лечение препаратом инициируют с 500–850 мг, принимаемых в ужин или на ночь. В дальнейшем дозу препарата увеличивают на 500–850 мг каждую 1–2 нед. Максимальная рекомендованная доза у больных с МС составляет 1500–1700 мг в сутки в режиме 2–3 приемов. Максимальная суточная доза препарата не должна превышать 3000 мг. Метформин выпускается также в дозировке 1000 мг в таблетке, что облегчает пациенту необходимость придерживаться предписанного врачом режима (например, по 1 таблетке 2 раза в день). Во избежание побочных явлений метформина (диарея, метеоризм, абдоминальный дискомфорт, металлический вкус во рту) необходима постепенная титрация дозы препарата, а в некоторых случаях – временное снижение дозы до предыдущей. Побочные эффекты обычно исчезают при снижении дозы препарата. Риск развития гипогликемии на фоне терапии метформином крайне низок, поскольку препарат не стимулирует продукцию инсулина в b-клетках [15, 16].
   Таким образом, у больных МС терапия метформином оказывает не только положительное влияние на сердечно-сосудистые факторы риска, но и имеет превентивный характер в плане развития у них СД типа 2. При выборе препарата для фармакотерапии больных МС всегда нужно помнить о доказанных преимуществах метформина у такой категории больных.
   При коррекции АГ у больных с МС необходимо добиваться полной нормализации АД. Наиболее важным требованием при выборе гипотензивной терапии является отсутствие отрицательного метаболического действия препарата. Коррекция дислипидемий проводится как статинами, так и фибратами, основной целью которой является достижение оптимальных параметров липидного обмена. Выбор гиполипидемической терапии зависит от конкретной ситуации.   

Литература
1. Barbato JE, Zuckerbraun BS, Overhaus M et al.Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289: H228–36.
2. Couillard C, Bergeron N, Prud’homme D et al. Postprandial triglyceride response in visceral obesity in men. Diabetes 1998; 47: 953–60.
3. Kahn BB, Flier JS. Obesity and insulin resistance. J Clin Invest 2000; 106: 473–81.
4. McFarlane SI, Banerij M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 713–8.
5. Miller J, Rosenbloom A, Silverstein J. Childhood obesity. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89 (9): 4211–18.
6. Rahmouni K, Correia MLG, Haynes WG et al. Obesety-associated hypertension. New insights into mechanisms. Hypertension 2005; 45: 9–14.
7. Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabet Care 1993; 16 (4): 621–9.
8. Caballero AE. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes Res 2003; 11: 1278–89.
9. Aronne LJ, Segal RK. Adiposity and fat distribution outcome measures:assessment and clinical implications. Obes Res 2002; 10 (1): 14S–21S.
10. Steinberg HO, Baron AD: Vascular function, insulin resistance and fatty acids. Diabetologia 2002; 45: 623–4.
11. Watanabe S, Tagawa T, Yamakawa K et al. Inhibition of the renin-angiotensin system prevents free fatty acid-induced acute endothelial dysfunction in humans. Arterioscleros Thrombos Vascul Biol 2005; 25: 2376–83.
12. Tounian P, Aggoun Y, Dubern B et al. Presence of increased stiffness of the common carotid artery and endothelial dysfunction in severely obese children: a prospective study. Lancet 2001; 385: 1400–04.
13. Goran MI, Ball GD, Cruz ML. Obesity and risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease in children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1417–27.
14. Desideri G, De Simone M, Iughetti L et al: Early activation of vascular endothelial cells and platelets in obese children. J Clin Endocrinol Metabol 2005; 90 (6): 3145–52.
15. Davidson MB, Peters AL. An overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Am J Med 1997; 102: 99–110.
16. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999; 131: 281–303.
17. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: An Update. Ann Intern Med 2002; 137: 25–33.
18. Charles MA, Morange P, Eschwege E et al. Effects of weight change and metformin on fibrolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects. The BIGPRO1 Study. Diabet Care 1998; 21: 1967–75.
19. Patane G, Piro S, Rabuazzo AM, Anello M et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct metformin effect on pancreatic beta-cells. Diabetes 2001; 49 (5): 735–40.
20. Klip A, Leiter LA Cellular mechanism of action of metformin. Diabet Care 1990; 13 (6): 696–704.
21. Matthaei S, Hamann A, Klein HH, Benecke H et al. Association of Metformin's effect to increase insulin-stimulated glucose transport with potentiation of insulin-induced translocation of glucose transporters from intracellular pool to plasma membrane in rat adipocytes. Diabetes 1999; 40 (7): 850–7.