Данилов А.Б.

Введение

   Диабетическая полиневропатия (ДПН) является частым осложнением сахарного диабета (СД). Существуют различные ее клинические варианты. Полиневропатия может быть острой и хронической, симметричной и асимметричной, асимптомной или болевой. Хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная полиневропатии – это самые распространенные варианты ДПН. Именно эти формы чаще всего сопровождаются болевым синдромом. Боль при ДПН – это самый распространенный вариант нейропатического типа боли, который имеет свои клинические отличия и подходы к терапии [1–3]. Несмотря на то что нормогликемия считается главным условием предотвращения развития полиневропатии, достичь ее не всегда легко, и заболевание, как правило, имеет прогредиентное течение. Терапия боли, обусловленной диабетическим поражением периферической нервной системы, является трудной задачей. К сожалению, практикующими врачами нередко допускаются серьезные ошибки в выборе лекарственного препарата, схемы его назначения, подборе необходимой дозы. Тем не менее в последние годы достигнут определенный прогресс в понимании механизмов развития нейропатического болевого синдрома и появились новые возможности его эффективной терапии.  

Эпидемиология

   Показатели распространенности ДПН зависят от выбора критериев диагноза, использования ЭНМГ и т.д. По данным проспективного исследования 4400 пациентов с СД типа 2 на протяжении 25 лет, у 7,5% полиневропатия была выявлена уже при постановке диагноза диабета, а появилась в течение срока наблюдения у 50% больных [4, 5].

   В популяционном эпидемиологическом исследовании 380 больных СД обоих типов ДПН была выявлена у 4% больных через 5 лет и у 15% через 20 лет после начала заболевания [6]. Боли в этой группе отмечены в 20% случаев.

   Распространенность ДПН, по данным специального исследования с участием 3250 больных из 31 центра 16 европейских стран, составила 28%. В большей степени ДПН коррелировала с возрастом, длительностью диабета и уровнем гликемии [7].

 В целом, по данным большинства авторов, болевой синдром при ДПН встречается в 18–20% случаев [1–7].  

Патофизиология

   Патофизиология ДПН является многофакторной, с интерактивным и синергичным взаимодействием различных механизмов. Прогрессирование ДПН происходит динамично, сочетая в себе параллельные процессы дегенерации и регенерации [8–10]. Гипергликемия, обусловленная СД, вызывает такие метаболические нарушения, как внутриклеточное аккумулирование сорбитола, избыточное гликирование белков, оксидантный стресс, который существенно нарушает структуру и функции нейронов. Он также способствует повреждению эндотелиальных клеток, лежащих в основе мембраны эндоневральных сосудов, что приводит к микроваскулярной дисфункции. Развивающиеся в итоге гипоксия и ишемия еще в большей степени активируют процессы оксидантного стресса и поражения нервов. Существенным механизмом формирования ДПН является дефицит нейротрофических факторов, снижающий способности пораженного нерва к регенерации. В патогенезе ДПН определенную роль играет активация протеинкиназы С и блокирование оксида азота (NO), основного регулятора расслабления сосудистой стенки, что способствует развитию микроангиопатии. Также обсуждается роль иммунных комплексов и аутоиммунных нарушений.

   Что касается механизмов формирования боли при ДПН, то чаще всего обсуждается поражение тонких сенсорных волокон, ответственных за болевую чувствительность. При этом рассматриваются механизмы периферической и центральной сенситизации, генерация импульсов из эктопических очагов пораженных нервов, избыточная экспрессия натриевых каналов периферических нейронов и др. Тем не менее, вероятно, это не все механизмы возникновения боли при ДПН, иначе трудно объяснить тот факт, что поражение сенсорных периферических нервов встречается очень часто, а боли возникают только у 20% пациентов.  

Клиническая картина

   Болевой синдром при ДПН является вариантом нейропатической боли и характеризуется сочетанием позитивных и негативных сенсорных феноменов. Он чаще всего развивается у больных с дистальной симметричной сенсорной и сенсомоторной полиневропатией. Типичными жалобами являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, ланцинирующие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечаются аллодиния и гиперестезия. Все описанные расстройства относят к позитивным сенсорным симптомам нейропатической боли. К негативным симптомам относят болевую и температурную гипестезию, которые в начальных стадиях заболевания представлены умеренно в дистальных отделах, но по мере прогрессирования распространяются проксимально и могут вовлекать и руки. Сухожильные рефлексы, как правило, снижены, а мышечная слабость ограничивается мышцами стопы.

   Реже боли могут возникать при диабетической асимметричной невропатии, обусловленной васкулитическим процессом в эпиневрии. Эта форма ДПН развивается у пожилых лиц с умеренным или неустановленным диабетом. Боль часто начинается в пояснице или в области тазобедренного сустава и распространяется вниз по ноге с одной стороны. При этом отмечается слабость и похудание мышц бедра, таза на той же стороне. Восстановление, как правило, хорошее, но не всегда полное.

   Диабетическая тораколюмбальная радикулопатия, возникающая вследствие поражения нервных корешков, характеризуется болями в плечевом поясе с одной или двух сторон, в сочетании с кожной гиперестезией и гипестезией в области пораженных корешков. Эта форма ДПН чаще встречается у пожилых пациентов с длительным СД и, как правило, имеет тенденцию к медленному восстановлению функций.

   При грубых нарушениях глюкозы в крови (кетоацидоз) может развиться острая болевая невропатия, проявляющаяся сильными жгучими болями и снижением массы тела. Очень выражены аллодиния и гипералгезия при минимальном сенсорном и моторном дефиците. Восстановление коррелирует с увеличением массы тела и коррекцией гликемии.  

Фармакотерапия

   Фармакотерапия ДПН предусматривает два направления. Уменьшение выраженности болевого синдрома (симптоматическая терапия) и восстановление пораженных нервов (патогенетическая терапия). В последнем случае используются a-липоевая кислота, бенфотиамин, факторы роста нервов, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С, сосудистая терапия [9]. Это направление терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет прогноз. Однако это лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В то же время даже при негрубой полиневропатии может иметь место выраженный болевой синдром, который очень часто является ведущим фактором в снижении качества жизни этих пациентов, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией чрезвычайно важно проводить своевременную терапию нейропатического болевого синдрома.

   В лечении нейропатической боли при ДПН пробуют использовать различные нелекарственные методы лечения (хирургическая декомпрессия малоберцового нерва, лазерная терапия, акупунктура, магнитотерапия, биологическая обратная связь, чрескожная электронейростимуляция), эффективность которых остается недоказанной. Но в лечении нейропатической боли в настоящее время наиболее эффективной является лекарственная терапия. В данной статье мы специально рассматриваем вопросы фармакотерапии нейропатического болевого синдрома при ДПН.

   Хочется сразу подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в лечении болей при ДПН не рекомендуются из-за их неэффективности [1, 3, 9]. К сожалению, в мире более 60% больных с нейропатической болью по-прежнему получают эти препараты, что недопустимо и чрезвычайно опасно при длительном применении (осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта – ЖКТ, печени и крови).

   Основными группами препаратов для лечения нейропатической боли при ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды и местные анестетики.  

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты

   Трициклические антидепрессанты (ТЦА) были среди первых препаратов, не относящихся к обезболивающим, которые последовательно (почти 30 лет) демонстрировали свою эффективность при лечении пациентов с нейропатической болью. ТЦА блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации. Проведены исследования по эффективности при ДПН амитриптилина, нортрипитилина, дезипрамина и имипрамина [11, 12]. Среди них наиболее эффективным оказался амитриптилин в дозировках от 25 до 150 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы (10 мг/сут) и постепенно титровать ее на повышение. Однако помимо блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина, ТЦА в разной степени блокируют постсинаптические мускариновые, холинергические, a1-адренергические и гистаминовые рецепторы. Это сопровождается рядом нежелательных эффектов: сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, спутанность сознания, нарушение памяти, седативный эффект, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, ортостатическая гипотензия. В то же время некоторые пациенты с нейропатической болью часто страдают расстройством сна, поэтому седативный эффект, который вызывают многие ТЦА, может в ряде случаев расцениваться как дополнительная польза, а не как побочный эффект. Тем не менее ТЦА следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной патологией, глаукомой, задержкой мочи или вегетативными нарушениями. ТЦА могут вызывать нарушение равновесия и когнитивные расстройства у пациентов преклонного возраста. Американское общество геронтологов отмечает, что применение ТЦА связано со значительным риском возникновения побочных эффектов у пациентов преклонного возраста и не рекомендует им назначать амитриптилин. Так как ТЦА метаболизируются при участии ферментов системы цитохрома Р-450, они могут вступать во взаимодействие с другими препаратами, которые также метаболизируются этими ферментами.  

Ингибиторы обратного захвата серотонина

   Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеют по сравнению с ТЦА более благоприятный профиль переносимости. Однако испытания, проводимые на пациентах с нейропатической болью при ДПН (флуоксетин, пароксетин), демонстрируют лишь ограниченную эффективность [12, 13].  

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

   В последние годы для лечения пациентов с нейропатической болью начали испытывать другие классы антидепрессантов, такие как венлафаксин и дулоксетин. В двух клинических испытаниях венлафаксин обеспечивал значительное уменьшение боли по сравнению с плацебо у пациентов с болевой ДПН [14, 15]. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, бессонница, сухость во рту, сонливость, головокружение, запор, потливость, нервозность, астения и нарушение эякуляции. Эффективность дулоксетина для лечения болей при ДПН была доказана в нескольких клинических исследованиях [16, 17]. Показано, что дулоксетин при курсовом лечении 12 нед в дозе 60 мг 2 раза в сутки или 120 мг 1 раз в сутки является эффективным и безопасным препаратом.  

Антиконвульсанты

   Эффективность антиконвульсантов I поколения в лечении нейропатической боли обусловлена блокированием натриевых каналов и ингибированием эктопической активности в пресинаптических сенсорных нейронах. Два исследования карбамазепина при болевой форме ДПН показали его эффективность в 63 и 70% случаев соответственно, однако при этом отмечены нежелательные побочные явления (головокружение, двоение, диарея, когнитивные расстройства) [18, 19]. Фенитоин в двух исследованиях показал эффективность у 74% пациентов, но при этом также были отмечены побочные эффекты: гиперплазия десен, атаксия, сонливость [20]. В другом исследовании у 52 пациентов с болевым синдромом при ДПН применяли вальпроат (200 мг 3 раза в день). Больше чем половина больных отмечали улучшение [21]. В целом применение противосудорожных препаратов первого поколения не рассматривается как терапия первой линии из-за обусловленных ими побочных эффектов.

   Наиболее крупные плацебо-контролируемые рандомизированные клинические исследования проведены по изучению анальгетической эффективности антиконвульсантов II поколения: габапентина [22–24] и прегабалина [25–28]. Эффективность прегабалина при лечении нейрогенной боли у взрослых была продемонстрирована в ходе 9 контролируемых клинических испытаний при длительности приема до 13 нед в режиме дозирования 2 или 3 приема в сутки [25–28]. У 45% пациентов, получавших прегабалин, и 18% пациентов, получавших плацебо, отмечено улучшение как минимум на 50% по шкале боли. В исследованиях прегабалина приняли участие более 9000 пациентов. Механизм действия габапентина и прегабалина основан на связывании с a2-дельта-субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов периферических сенсорных нейронов. Это приводит к снижению входа кальция в пресинаптический нейрон, в результате чего уменьшается высвобождение главных медиаторов боли (глутамат, норадреналин и субстанция Р) перевозбужденными нейронами, что сопровождается редукцией болевого синдрома. Оба препарата обладают хорошей переносимостью и высокой эффективностью, наблюдаемой уже на первой неделе лечения. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение (21,1%) и сонливость (16,1%). На основании этих исследований были предложены практические рекомендации по применению этих препаратов. Габапентин следует начинать с 300 мг/cут и титровать далее до целевой суточной дозы 1800 мг. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 3600 мг/сут. Прегабалин в отличие от габапентина обладает линейной фармакокинетикой, поэтому его назначают в стартовой дозе 150 мг/сут, c возможным увеличением через 7-дневный интервал до 300 мг/сут. Максимальная доза составляет 600 мг/сут.

   Опыт использования других антиконвульсантов II поколения топирамата и ламотриджина по количеству проведенных испытаний и пациентов весьма ограничен. В исследовании Edwards и соавт. показано значительное улучшение балла оценки боли при ДПН, но отсутствие значительного улучшения в общей оценке пациента [29]. Эффективность ламотриджина в дозе 200–400 мг/сут была продемонстрирована в работе Eisenberg [30]. Однако в исследованиях McCleane, в которых препарат назначали в дозе 200мг/сут, достоверных данных о снижении боли не получено [31].  

Опиоиды

   Опиоиды издавна применяются для лечения умеренной или сильной боли. Они ценятся за их болеутоляющие свойства, но препараты этого класса вызывают в организме и другие эффекты. Опиоиды действуют на систему дыхания, сердечную деятельность, ЖКТ и мочевыводящую систему, вызывая потенциально опасные побочные эффекты. Обезболивание с помощью опиоидов также связано с проблемами толерантности к лекарственным препаратам и развития физической зависимости, а также с психологическими побочными эффектами. Именно поэтому они не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН.

   Трамадол – препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным m-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Механизм его действия имеет некоторое сходство с ТЦА, а по некоторым аспектам – с агонистами опиоидных рецепторов. В двух рандомизированных контролируемых испытаниях трамадол в дозе до 400 мг/сут значительно уменьшал боль и повышал социальную и физическую активность [32, 33]. В открытом исследовании трамадол был эффективным в поддержании анальгетического эффекта на протяжении 6 мес исследования. При этом хорошую переносимость продемонстрировали 72% больных, а 11,3% пациентов прекратили прием из-за побочных реакций [34]. Многие исследователи отмечают, что вероятность последующего злоупотребления трамадолом намного ниже, чем для опиоидов и не превышает частоту злоупотребления НПВП. Трамадол вызывает такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота, запор, сонливость и ортостатическая гипотензия. Для снижения вероятности развития побочных эффектов применение трамадола следует начинать с низких доз (50 мг 1 или 2 раза в день) и затем титровать каждые 3–7 дней до максимальной дозы 100 мг 4 раза в день (для пациентов преклонного возраста максимальная суточная доза составляет 300 мг).

   В России существуют законодательные ограничения в назначении трамадола (с 2002 г. он отнесен к списку сильнодействующих средств), что несколько затрудняет его широкое применение. В то же время появление комбинированного препарата "Залдиар”, содержащего парацетамол (375 мг) и трамадол (37,5 мг), дает возможность врачу широко назначать этот анальгетик, используя обычный рецептурный бланк, поскольку залдиар не отнесен к каким-либо ограничивающим спискам. Доказан синергизм компонентов, входящих в состав препарата и действующих на разные структуры, отвечающие за болевую чувствительность. Это позволило не только применять меньшие дозы отдельных компонентов препарата без потери анальгетической активности, но и снизить частоту побочных действий. Залдиар назначается по 1–2 таблетки до 4 раз в сутки.   

Местные анестетики

   Пластыри и гели с 5% содержанием лидокаина являются продуктами местноанестезирующего действия. Считается, что действие лидокаина основано на блокировании движения натриевых ионов через клеточную мембрану нейронов. Это стабилизирует клеточную мембрану и предотвращает распространение потенциала действия и соответственно уменьшает боль. Клинические данные по применению пластыря с 5% лидокаином при нейропатической диабетической боли ограничиваются открытым исследованием 30 больных, в котором была показана его эффективность на протяжении 3 нед лечения [35]. Легкие побочные реакции отмечены только в месте наклеивания пластыря: жжение и эритема. Следует иметь в виду, что уменьшение боли при местном применении обезболивающих средств не распространяется за пределы площади и продолжительности контакта с пораженной областью тела. Это может быть удобным для пациентов с небольшой зоной распространения боли. Однако совершенно очевидно, что для более четких рекомендаций по применению местноанестезирующих средств при ДПН нужны дополнительные контролируемые исследования.

   Мексилетин – антиаритмический препарат, также относящийся к местным анестетикам. Это пероральный аналог лидокаина. Считается, что мексилетин блокирует натриевые каналы, стабилизируя мембрану нейронов и блокируя передачу болевых импульсов. Испытания по применению мексилетина при нейропатической боли дают противоречивые результаты [36, 37]. Как следует из этих данных, мексилетин в некоторых случаях дает значительное уменьшение боли, особенно при его применении в высоких дозах. Однако при этом чаще возникают побочные эффекты, в частности со стороны ЖКТ. Препарат следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе сердечной патологии или выявлении нарушений при электрокардиографии.

   Капсаицин – местный анестетик, который получают из стручков красного жгучего перца или перца чили. Считается, что механизм действия капсаицина основан на истощении субстанции Р из окончаний периферических чувствительных нервов. В некоторых странах применение капсаицина показано для лечения невралгий, таких как постгерпетическая невралгия или болевая форма диабетической нейропатии. Капсаицин отпускается без рецепта в форме различных лосьонов, кремов, гелей и шариковых аппликаторов, содержащих активное вещество в концентрации 0,025, 0,050 или 0,075%. Обычно наносят 4 раза в день на всю болезненную область. В лечении боли при ДПН в одном исследовании показано снижение боли на 40% на протяжении 8 нед лечения [38]. Следует отметить, что часто боль усиливается при первом нанесении капсаицина. Жжение, краснота и покалывание в месте нанесения являются наиболее частыми побочными эффектами капсаицина.  

Заключение

   Таким образом, опираясь на критерии доказательной медицины, в качестве препаратов I ряда для лечения болевого синдрома при ДПН можно рекомендовать габапентин или прегабалин. К препаратам II ряда можно отнести антидепрессанты (дулоксетин, амитриптилин). Для усиления обезболивающего действия можно применять трамадол. Практический опыт показывает, что в ряде случаев целесообразна "рациональная полифармакотерапия”: одновременное применение препаратов из разных групп, что может позволить достичь максимального снижения боли с минимальным риском побочных реакций. В этом плане наиболее приемлемой нам представляется комбинация из следующих препаратов: антиконвульсант (габапентин или прегабалин), антидепрессант (дулоксетин, венлафаксин или амитриптилин) и трамадол. Однако убедительных контролируемых исследований по комбинированной терапии пока не проведено.  

Литература

1. Данилов А.Б. Нейропатическая боль. М.: Нейромедиа, 2003.

2. Анисимова Е.И., Данилов А.Б. Нейропатический болевой синдром: клинико-нейрофизиологический анализ. Журн. неврол. психиатр. им. С.С.Корсакова. 2003; 103 (10): 15–20.

3. Стриков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. Неврол. журн. 2001; 6: 47–55.

4. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973: Part 1. Diabet Care 1978; 1: 168–78.

5. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973: Part 2. Diabet Care 1978; 1: 252–61.

6. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993; 43: 817–24.

7. Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycemic control and potential risks factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1996; 39: 1377–84.

8. Dyck PJ, Dyck PJ. B. Diabetic polyneuropathy. Diabetic Neuropathy. Eds P.J.Dyck, P.K.Thomas. – 2-nd Ed. Philadelphia: W.B.Saunders, 1999; p. 255–78.

9. Vinik AI. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. Am J Med 1999; 107 (suppl. 2): 17–26.

10. Sima A. Metabolic alterations of peripheral nerve in diabetes. Semin Neurol 1996; 16: 129–37.

11. Max MB, Culnane M, Schafer SC et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987; 37: 589–96.

12. Max MB, Lynch SA, Muir J et al. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992; 326: 1250–6.

13. Sindrup SH, Gram LF, Brosen K et al. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain 1990; 42: 135–44.

14. Davis JL, Smith RL. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCl extended release capsules. Diabetes Care 1999; 22: 1909–10.

15. Lithner F. Venlafaxine in treatment of severe painful peripheral diabetic neuropathy. Diabetes Care 2000; 23: 1710–1.

16. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005 Jul; 116 (1–2): 109–18.

17. Raskin J, Smith TR, Wong K et al. Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain. J Palliat Med 2006 Feb; 9 (1): 29–40.

18. Rull JA, Quibrera R, Gonzales-Millan H, Lozano Castaneda O. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double-blind cross-over trial. Diabetologia 1969; 5: 215–8.

19. Wilton TD. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy. S Afr Med J 1974 Apr 27; 48 (20): 869–72.

20. Saudek CD, Werns S, Reidenberg MM. Phenytoin in the treatment of diabetic symmetrical polyneuropathy. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 196–9.

21. Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, Vyas et al. Sodium valproate for painful diabetic neuropathy: a randomized double-blind placebo-controlled study. QJM 2004 Jan; 97 (1): 33– 8.

22. Gorson KC, Schott C, Rand WM et al. Gabapentin in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebocontrolled, double-blind, crossover trial. Neurology 1998, 50 (suppl. 4): A103.

23. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1831–6.

24. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic neuropathy pain. Arch Intern Med 1999; 159: 1931–7.

25. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628–38.

26. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115: 254–63.

27. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2004; 63: 2104–10.

28. Richter RW, Portenoy R, Sharma U et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005; 6: 253–60.

29. Edwards KR, Glantz MJ, Button J et al. Efficacy and safety of topiramate in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study (Poster presentation).Neurology 2000; 5(suppl. 3): A81.

30. Eisenberg E, Lurie Y, Braker C et al. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 57: 505–9.

31. McCleane G: 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 1999; 83: 105–7.

32. Harati Y, Gooch C, Swenson M et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50: 1842–6.

33. Sindrup SH, Andersen G, Madsen C et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomized, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83: 85–90.

34. Harati Y, Gooch C, Swenson M et al. Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy. J Diabet Complicat 2000; 14: 65–70.

35. Hart-Gouleau S, Gammaitoni A, Galer B et al. Open-label study of the effectiveness and safety of Lidocaine patch 5% (Lidoderm) in patients with painful diabetic neuropathy.

36. Stracke H, Meyer UE, Schumacher HE. Mexilitine in treatment of painful diabetic neuropathy. Med Klin 1994; 89: 124–31.

37. Oskarsson P, Ljunggren JG, Lins E. Efficacy and safety of mexiletine in the treatment of painful diabetic neuropathy: the Mexiletine Study Group. Diabet Care 1997; 20: 1594–7.

38. Biesbroeck R, Bril V, Hollander P et al. A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Adv Ther 1995; 12: 111–20.