Климактерий (климакс, климактерический период) – это переходный период в жизни женщины от репродуктивной фазы жизни к старости. В этот период в репродуктивной системе доминируют возрастные изменения и характеризуются постепенным снижением и «выключением» функции яичников.
   В климактерии выделяют следующие фазы: переход к менопаузе (пременопауза), менопаузу, перименопаузу, постменопаузу.
   Временные параметры фаз климактерия в некоторой степени условны и индивидуальны, однако они отражают морфофункциональные изменения в различных звеньях репродуктивной системы. Установлены изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, характерные для каждой фазы климактерия. Выделение этих фаз более важно для клинической практики. Их клиническая картина характеризуется снижением или прекращением способности к зачатию, изменением характера менструальных циклов и их прекращением. Кроме того, возможно появление ранних симптомов эстроген-дефицитного состояния, так называемого климактерического синдрома (КС).
   Переход к менопаузе (пременопауза) – это период от появления первых менопаузальных симптомов, который заканчивается с последней самостоятельной менструацией.
   Хронологически перименопауза как бы объединяет период перехода к менопаузе и еще два года после последней менструации. С клинической точки зрения выделение перименопаузы крайне важно, так как именно в этот период еще возможны колебания уровней эстрогенов в крови, что клинически может проявляться «предменструальноподобными» ощущениями (нагрубанием молочных желез, тяжестью внизу живота, в пояснице и др.) и/или приливами и другими симптомами КС.
   Менопауза – это последняя самостоятельная менструация, обусловленная функцией яичников. Дата менопаузы устанавливается ретроспективно, а именно после 12 мес отсутствия менструации. Менопауза наступает в среднем около 50 лет:
   • ранняя менопауза – прекращение менструации в 40–44 года;
   • преждевременная менопауза – прекращение менструации в 37–39 лет;
   • постменопауза начинается с менопаузы и заканчивается в 65–69 лет.

Эндокринология климактерия
   Пременопауза характеризуется вариабельностью концентрации гормонов в плазме, поэтому исследование эндокринной функции яичников в этот период не имеет значительной диагностической ценности. Циклы могут колебаться от регулярных овуляторных до длительной задержки менструации. В первые 2–3 года постменопаузы в яичниках обнаруживаются лишь единичные фолликулы, но в последующем они полностью исчезают.
   Постменопауза характеризуется следующими гормональными критериями:
   • низкий уровень эстрадиола (<80 пмоль/л);
   • высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), индекс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/ФСГ менее единицы;
   • индекс эстрадиол/эстрон менее единицы, возможна относительная гиперандрогения;
   • низкий уровень глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС);
   • низкий уровень ингибина, особенно ингибина В.
   Итак, в течение 30–35 лет репродуктивного периода жизни организм женщины функционирует в условиях циклического воздействия различных концентраций женских половых гормонов, которые оказывают воздействие на разные органы и ткани, участвуют в обменных процессах. При возрастном «выключении» функции яичников у 60–80% женщин в перименопаузе или в постменопаузе могут появляться различные клинические проявления эстроген-дефицитного состояния, так называемые климактерические расстройства. По характеру проявления и времени появления они делятся на ранние, средневременные (через 2–3 года постменопаузы) и поздние (через 5 лет и более постменопаузы) обменные нарушения.   

Классификация климактерических расстройств
   I группа – ранние симптомы:
   • вазомоторные (приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, гипотония или гипертензия, учащенное сердцебиение);
   • эмоционально-вегетативные (раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, невнимательность, снижение либидо).
   II группа – средневременные:
   • урогенитальные (сухость во влагалище, боль при половом сношении, зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгия, недержание мочи);
   • кожа и ее придатки (сухость, ломкость ногтей, морщины, сухость кожи, выпадение волос);
   • сексуальная дисфункция.
   III группа – поздние обменные нарушения:
   • сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз), постменопаузальный остеопороз, остеоартриты, болезнь Альцгеймера.
   Многие климактерические расстройства в значительной степени объясняются генитальной и экстрагенитальной локализацией рецепторов к эстрогенам и прогестерону (табл. 1).   

Реакция нервной системы в климактерии
   Состояние гипергонадотропного гипогонадизма, развившегося на фоне возрастного снижения и «выключения» функции яичников, которое характерно для женщин в постменопаузе, может сопровождаться различными нейроэндокринными изменениями, в частности изменением функции гипоталамической и лимбической систем и секреции нейрогормонов. В состоянии постменопаузы изменяется синтез, выделение и активность нейротрансмиттеров, пластичность связи нейронов.
   Механизм нейроэндокринных изменений на уровне гипоталамической и лимбической систем заключается в снижении допаминергического и увеличении норадреналического тонуса, что связано со снижением активности опиоидергической системы. Клинические проявления изменения функции гипоталамической системы в менопаузе и после овариэктомии состоят в появлении приливов и повышенной потливости, гипертензии и/или ожирения.
   Эмоциональные нарушения, беспокойство, депрессия, диссомния, болевой синдром, когнитивные расстройства в постменопаузе отражают нарушения функции лимбической и других систем.
   Влияние эстрогенов на когнитивные функции, которые могут нарушаться в постменопаузе, свидетельствует в пользу гипотезы о защитном влиянии половых гормонов.

Урогенитальные расстройства
   Выделение урогенитальных расстройств (УГР) как средневременных является условным. Установленное единое эмбриональное происхождение всех структур урогенитального тракта и наличие в них рецепторов к половым гормонам и главное – к эстрогенам, а также роль эстрогенного дефицита в развитии УГР позволяют рассматривать УГР в климактерии как проявление атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, уретре, влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна.
   Одновременное развитие атрофических процессов, связанных с прогрессирующим эстрогенным дефицитом в мышцах, слизистой оболочке, сосудистых сплетениях влагалища, мочевого пузыря и уретры, а также в мышцах и связочном аппарате малого таза, обусловливает столь частое у большинства больных сочетание симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита.
   Эстрогенный дефицит в постменопаузе сопровождается снижением кровообращения во влагалище до различной степени ишемии (вплоть до резко выраженной). Этим фактом можно объяснить развитие сухости влагалища и диспареунию. Диаметр артерий влагалища уменьшается, снижается количество мелких сосудов и истончаются их стенки, что вместе с атрофией эпителия является причиной изменения цвета влагалищной стенки и снижения транссудации, а также усугубления симптомов атрофического вагинита с возрастом. Сходные изменения отмечаются и в венах влагалища.
   Наиболее частыми клиническими симптомами атрофического вагинита являются сухость, зуд и жжение во влагалище, диспареуния, рецидивирующие вагинальные выделения, контактные кровянистые выделения, опущение стенок влагалища.
   Достаточно распространенным является мнение об УГР как об основной причине снижения сексуальной активности женщин в постменопаузе. Сексуальная функция представляет собой комбинацию различных биологических, межличностных и социально-культурных факторов, от которых зависит структура сексуального поведения, в котором сбалансированы сексуальные желания, активность и ответные реакции партнеров. Физиологические изменения, происходящие в постменопаузе, часто снижают сексуальную активность женщины из-за диспареунии (боли при половом сношении), недержания мочи, отсутствия сексуального желания и оргазма. Это может привести к развитию психологических расстройств, депрессии, конфликтам в семье и последующему ее распаду.
   Причинами этих изменений являются:
   • снижение кровоснабжения вульвы и влагалища;
   • атрофические изменения во влагалище и развитие диспареунии;
   • снижение или потеря тонуса уретры;
   • уменьшение влагалищного транссудата;
   • уменьшение или отсутствие секреции больших желез преддверия влагалища;
   • запоздалая реакция клитора;
   • недостаточная реакция молочных желез во время сексуальной стимуляции.
   Симптомы атрофического цистоуретрита с нарушением контроля мочеиспускания или без него встречаются практически с той же частотой, что и симптомы атрофического вагинита, и часто сочетаются с ними. К симптомам атрофического цистоуретрита относятся «сенсорные» или «раздражающие» симптомы, которые называются по-разному: уретрит, тригонит, уретральный синдром или дизурия.   

Поздние обменные нарушения
  Постменопаузальный остеопороз
   Постменопаузальный остеопороз (ПМО) относится к гетерогенным заболеваниям, характеризующимся прогрессирующей потерей костной ткани, которая начинается после естественной или хирургической менопаузы и приводит к развитию переломов костей через 10–15 лет после «выключения» функции яичников.
   В структуре первичного остеопороза ПМО составляет 85%. В высокоразвитых странах ПМО поражает 35–40% женщин в постменопаузе. При ПМО страдают кости, богатые губчатым веществом (тела позвонков, ребра, пяточная кость, дистальные и проксимальные отделы трубчатых костей). Остеопороз является причиной страданий и инвалидизации, снижения качества жизни, повышения частоты переломов костей и представляет важнейшую социально-экономическую проблему.
   Сложность ранней клинической диагностики ПМО объясняется нередким (50%) бессимптомным или малосимптомным течением и довольно часто выявляется при обследовании по поводу переломов костей.
   Общими симптомами для всех больных с ПМО является сутулость и уменьшение роста. За счет сокращения высоты позвонков образуются выраженные кожные складки на боковой поверхности грудной клетки.
   Инструментальная диагностика остеопороза включает рентгенографию костей, одно- или двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, количественную компьютерную томографию и ультразвуковое обследование.
   Рентгенологически поставить диагноз остеопении и начальных проявлений остеопороза нереально, так как потеря менее 25–30% костной массы на рентгенограммах не видна.   

Реакция сердечно-сосудистой системы
   Дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе и после овариэктомии в молодом возрасте может сопровождаться появлением множественных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По мере исчезновения защитного влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему в постменопаузе, а также в связи с возрастными изменениями прогрессивно возрастает частота ССЗ в постменопаузе. Поскольку женщины живут на 8–10 лет дольше, чем мужчины, то абсолютное число смертей от ССЗ у женщин больше, чем у мужчин. В структуре смертности ССЗ составляют 31%.
   Женщины в постменопаузе в отличие от молодых женщин с функционирующими яичниками представляют группу повышенного риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Россия лидирует в Европе по показателю смертности от ССЗ как среди мужчин, так и среди женщин.
   В увеличении риска развития ССЗ в постменопаузе могут играть роль несколько групп факторов, которые условно можно разделить следующим образом:
   I группа – метаболические изменения:
   • метаболизма липидов и липопротеинов;
   • метаболизма инсулина и углеводов;
   • гемостаза и фибринолиза.
   II группа – неметаболические изменения:
   • дисфункции эндотелия;
   • функции сердца и гемодинамики;
   • других механизмов.
   Дефицит эстрогенов в постменопаузе может играть роль и в изменении обмена глюкозы и инсулина.
   Инсулин стимулирует аккумуляцию липидов, пролиферацию гладкомышечных волокон стенки артерий, повышает антифибринолитическую активность посредством стимуляции продукции ИАП-1. Нельзя не согласиться с R.Krauss (1996 г.), что инсулинорезистентность в постменопаузе нередко может быть центром «запутанной паутины» факторов риска ССЗ. Поскольку в постменопаузе увеличивается частота развития диабета типа 2, инсулинорезистентность может привести к атерогенным изменениям в эндотелии сосудов, что ведет к гипертензии и изменению эластичности сосудов.
   Неметаболические изменения – изменения в эндотелии, вызванные дефицитом эстрогенов, – заключаются в повышении синтеза эндотелина-1 и тромбоксана А₂, а также в снижении содержания оксида азота и простациклина.   

Терапия климактерических расстройств
   Поскольку в климактерии большинство заболеваний возникает в результате дефицита половых гормонов, то логичным представляется использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Цель ЗГТ – фармакологически заменить гормональную функцию яичников у женщин с дефицитом половых гормонов. Важно достичь таких оптимальных уровней гормонов в крови, которые бы реально улучшили общее состояние, обеспечили профилактику поздних обменных нарушений и не вызывали побочных эффектов.   

Основные принципы и показания для назначения ЗГТ
   Для ЗГТ используются лишь натуральные эстрогены и их аналоги. Доза эстрогенов небольшая и соответствует таковой в ранней фазе пролиферации у молодых женщин.
   Обязательное сочетание эстрогенов с прогестагенами позволяет защищать эндометрий от развития в нем гиперпластических процессов (при интактной матке).
   Женщинам с удаленной маткой показано применение монотерапии эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме.
   Для реальной профилактики остеопороза, атеросклероза и лечения мочеполовых расстройств продолжительность ЗГТ должна составлять минимум 5 лет (и более).
   Все женщины должны быть информированы о возможном влиянии кратковременного и длительного дефицита эстрогенов. Следует информировать женщин и о положительном влиянии ЗГТ. Важна также информация о противопоказаниях и побочных эффектах.
   Для обеспечения оптимального клинического эффекта с минимальными побочными реакциями крайне важно определить наиболее приемлемые оптимальные дозы, типы и пути введения гормональных препаратов.
   Показания к раннему применению ЗГТ:
   • ранняя и преждевременная менопауза (<40 лет);
   • длительные периоды вторичной аменореи в репродуктивном возрасте;
   • первичная аменорея (кроме синдрома Рокитанского–Кюстнера);
   • искусственная менопауза (хирургическая, рентгенорадиотерапия);
   • ранние вазомоторные симптомы КС в пременопаузе;
   • урогенитальные расстройства;
   • наличие факторов риска остеопороза и ССЗ.
   В постменопаузе принято выделять кратковременные и долговременные показания для ЗГТ (рис. 1).
   ЗГТ играет как лечебную, так и профилактическую роль.
   Для ЗГТ используют препараты, содержащие эстрогены (монотерапия), комбинацию эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (циклическом или непрерывном), комбинацию эстрогенов с андрогенами, монотерапию прогестагенами или андрогенами (используется редко).   

Эстрогены, применяемые в ЗГТ
   «Натуральные» эстрогены – это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. К ним относятся синтетический «натуральный» эстрадиол-17b, эстрадиола валерат (E2V), который подвергается биотрансформации в печени в эстрадиол.
   В России зарегистрированы несколько препаратов, содержащих эстрадиол-17b, эстрадиола валерат (табл. 2).
   Препараты, содержащие эстриол, наименее биологически активные. Эстриол обладает выраженным кольпотропным эффектом, поэтому широко используется и местно (вагинально) при урогенитальных расстройствах.
   В течение последних 20–25 лет в Европе доминируют препараты для ЗГТ, содержащие эстрадиол-17b и эстрадиола валерат.
   Пероральные эстрогены оказывают положительный клинический эффект при типичном КС, УГР, используются также для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, снижения частоты ССЗ и улучшения качества жизни.
   Они обладают положительным влиянием на некоторые показатели липидного спектра крови, что проявляется в снижении уровня общего холестерина (ХС), а также липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), в повышении содержания липопротеинов высокой плотности-2 (ЛПВП-2). Эстрогены положительно влияют на обмен в эндотелии сосудов посредством активации синтеза оксида азота и простациклина, что способствует снижению резистентности сосудов.
   Введение эстрогенов возможно различными путями (рис. 2). В нашей стране более традиционной формой лекарств являются таблетки. Они удобны в применении и дешевле, чем парентеральные формы.
   Показания для парентерального введения эстрогенов при ЗГТ (табл. 3):
   • нечувствительность к оральной ЗГТ;
   • заболевания печени, поджелудочной железы, желудочно-кишечная мальабсорбция;
   • расстройства коагуляции, высокий риск венозного тромбоза;
   • гипертриглицеридемия до и на фоне применения оральных, особенно конъюгированных, эквинэстрогенов;
   • гиперинсулинемия;
   • гипертензия (более 170/100 мм рт. ст.);
   • повышенный риск образования камней в желчных путях;
   • курение;
   • мигренозные головные боли;
   • для снижения инсулинорезистентности и улучшения толерантности к глюкозе;
   • для повышения приверженности к ЗГТ.
   В отличие от пероральных эстрогенов, повышающих синтез антиатерогенных фракций липидов (ХС-ЛПВП), трансдермальные эстрогены не изменяют или могут снижать их. Наиболее выраженный кардиопротективный эффект оказывает фракция ЛПВП-2. Следует отметить, что на фоне трансдермальных эстрогенов именно эта фракция остается неизмененной, несмотря на возможное снижение общих ХС-ЛПВП.
   Крайне важно учитывать состояние кожи при назначении пластырей, так как наряду с возможным появлением местных кожных реакций на фоне приема может оставаться пигментация. В среднем от 5 до 30% пациентов прекращают лечение, особенно в жарком, влажном климате.
   Монотерапию эстрогенами назначают после гистерэктомии. У женщин при интактной матке эстрогены обязательно сочетают с прогестагенами для профилактики гиперпластических процессов.   

Прогестагены, применяемые при ЗГТ
   Прогестагены предупреждают развитие гиперпластических процессов в эндометрии. Их добавляют к эстрогенам в циклическом или непрерывном режиме.
   Термины «прогестагены», «прогестины», «гестагены» – синонимы и употребляются для всех стероидов, которые используются в клинической практике с целью замещения эндогенного прогестерона. Прогестагены делятся на две основные группы:
   • прогестерон и прогестероноподобные соединения;
   • производные 19-нортестостерона.
   1. Прогестерон и прогестероноподобные соединения:
   • натуральные: прогестерон
   • синтетические: структурно относящиеся к прогестерону (дидрогестерон – дюфастон), производные прегнана (медроксипрогестерона ацетат – МПА, мегестрола ацетат, хлормадинона ацетат, медрогестрон и ципротерона ацетат).
   2. Производные 19-нортестостерона: норэтистерона ацетат, норгестрел, левоноргестрел.  

Режимы ЗГТ
   Существует три основных режима приема ЗГТ:
   • монотерапия эстрогенами или прогестагенами;
   • комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме;
   • комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в монофазном непрерывном режиме.
   1. Монотерапия:
   • эстрогенами: прогинова, эстрофем, эстрожель, климара, дивигель, овестин (прерывистые курсы или непрерывный режим);
   • прогестагенами: микронизированные прогестерон (утрожестан), дидрогестерон (дюфастон), МПА, Мирена – внутриматочная спираль с левоноргестрелом.
   2. Комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме:
   • двухфазные препараты в прерывистом циклическом режиме (дивина, климен, климонорм, циклопрогинова);
   • двухфазные препараты в непрерывном режиме (фемостон 1/10, 2/10);
   • двухфазные препараты с пролонгированной эстрогеновой фазой в непрерывном режиме (дивитрен);
   • трехфазные препараты в непрерывном режиме (трисеквенс).
   3. Монофазная комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в непрерывном режиме (анжелик, клиогест, фемостон 1/5).
   4. Другие препараты:
   • тиболон в непрерывном режиме (обладает эстрогенным, гестагенным и андрогенным эффектами).
   Монотерапия эстрогенами рекомендуется женщинам с удаленной маткой. Эстрогены назначают прерывистыми курсами в течение 21–28 дней с недельными перерывами или в непрерывном режиме. В России имеется опыт использования препаратов, содержащих эстрадиола валерат по 2 мг (прогинова), 17b-эстрадиол по 2 мг (эстрофем). В последнее время широко используются эстрогены в виде пластырей (климара) и гелей (эстрожель и дивигель).

Таблица 1. Органы-мишени для половых гормонов

Рис. 1. Показания для ЗГТ.

Таблица 2. Пероральные препараты, содержащие эстрогены

Рис. 2. Поступление эстрогенов.